四川大学CellRes发表新的mTOR研究

时间:2018-12-21 13:36:47 来源:猇亭新闻网 作者:匿名
  

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是控制不同细胞过程的mTORC1和mTORC2复合物的核心组分。 mTORC1和mTORC2调节I型胰岛素样生长因子受体(IGF-IR)和胰岛素受体(InsR)下游的几种元件。然而,mTOR以及如何调节IGF-IR和InsR仍然是未知的。延伸阅读:南方医学白晓春破灭了mTOR研究的结果。

11月20日,来自四川大学,滨州医学院,成都中医药大学和中国科学院微生物研究所的研究人员发表了题为“mTORC2促进I型胰岛素样生长因子受体的自然补充《Cell Research》”。通过mTOR的酪氨酸激酶活性激活胰岛素受体。在这项研究中,研究人员将mTOR鉴定为磷酸化和激活IGF-IR/InsR的双特??异性激酶。

本文作者是四川大学华西医学院肿瘤学教授蒋阳福。他早年毕业于华西医科大学,分别在中国协和医科大学获得硕士和博士学位。他曾在美国纽约长岛犹太医疗中心担任博士后研究员,并担任研究科学家。 2005年至今,任四川大学华西临床医学院肿瘤学教授,四川大学华西医院肿瘤外科和分子生物学系主任。他的研究兴趣包括生长因子和激素受体信号;乳腺发育和癌变;肿瘤复发和转移机制。他的研究成果发表在癌症研究和癌症等学术期刊上。

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,整合来自营养素,应激和生长因子的信号,以调节细胞代谢,增殖,自噬和迁移。 mTOR与多种蛋白质相互作用形成两种称为mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)的复合物。 Raptor和PRAS40特异于mTORC1,而rictor,mSIN1和protor1/2是mTORC2的特异性组分。 mTORC1主要用作能量和氧化还原传感器,通过两个不同的靶标,即—— p70-s6激酶1(S6K1)和真核起始因子4E结合蛋白1来控制蛋白质合成。此外,mTORC1通过S6K1间接磷酸化氨甲酰磷酸合成酶2,从而刺激核苷酸合成。另一方面,mTORC2通过刺激F-肌动蛋白应力纤维和RhoGTP酶来调节细胞骨架。 mTORC2还使丝氨酸残基S4736上的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt/PKB磷酸化。尽管雷帕霉素可通过去抑制mTORC2诱导Akt活化,但延长的雷帕霉素治疗可抑制某些细胞类型中的mTORC2组装和Akt活化。此外,显示mTORC2调节蛋白激酶Cα和血清/糖皮质激素诱导的蛋白激酶18。

最近,研究发现mTORC1及其下游效应子S6K1可使rictor和sin1磷酸化,并负调节mTORC2,表明两种复合物之间存在调节关联。此外,用雷帕霉素(一种主要抑制mTORC1的抗生素产品)延长治疗可导致ERK1/2的磷酸化。雷帕霉素诱导Akt和ERK1/2磷酸化的机制可能与胰岛素受体底物1(IRS1)的稳定性有关。

众所周知,mTORC1对来自生长因子如胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF-I和IGF-II)的信号敏感。 IGF-IR是跨膜酪氨酸激酶,其一旦与IGF结合,就被磷酸化并被激活以充当生长促进因子。然而,II型胰岛素样生长因子受体(受体)缺乏内在激酶活性并负调节循环和局部IGF-II水平,从而充当生长抑制因子。 InsR或IGF-IR存在于二聚体中。此外,一半的InsR和一半的IGF-IR可以形成异二聚体受体,其与IGF-I结合但不与胰岛素结合。通过IGF-IR/InsR的信号主要由接头分子介导,包括IRS1,IRS2,Shc和Grb。 IRS1和IRS2含有多个酪氨酸磷酸化基序,其作为含有SH2结构域的蛋白质的停靠位点,其反过来激活信号转导途径,例如PI3K和MAPK/ERK途径。尽管mTORC1充当IGF /胰岛素信号传导途径下游的效应子并且导致IRS1的反馈抑制和Grb10的稳定性,但mTORC2可通过磷酸化IGF-II mRNA结合蛋白来促进IGFII翻译而正调节IGF信号传导。此外,小鼠中mTORC2的破坏可导致胰岛素抗性。通过Fbw8介导的降解,mTORC2也被负反馈回IRS1。虽然一些研究提供证据支持mTOR参与IGF /胰岛素信号传导,但IGF-IR和InsR未被认为是由mTOR直接调节的膜受体。

在这项研究中,研究人员发现mTOR具有意想不到的酪氨酸激酶活性并激活胰岛素受体IGF-IR/InsR。雷帕霉素诱导酪氨酸磷酸化和IGF-IR/InsR的激活,其主要依赖于rictor和mTOR。此外,mTORC2促进配体诱导的IGF-IR/InsR活化。在rictor无效细胞中IGF-和胰岛素诱导的IGF-IR/InsR磷酸化被显着抑制。胰岛素受体底物(IRS)直接与SIN1相互作用,从而将mTORC2募集至IGF-IR/InsR并促进雷帕霉素或配体诱导的IGF-IR/InsR磷酸化。 mTOR表现出针对一般酪氨酸激酶底物聚(Glu-Tyr)和IGF-IR/InsR的酪氨酸激酶活性。重组mTOR和免疫沉淀的mTOR2分别在Tyr1131/1136和tyr1146/1151上磷酸化IGF-IR和InsR。

通过分析死于激酶的IGF-IR/INSR突变体,研究人员确定这些效应与IGF-IR/INSR的内在激酶活性无关。来自rictor/MCF-10A细胞的rictor和mTOR的免疫沉淀显示针对IGF-IR和InsR的酪氨酸激酶活性,并且来自Rictor?/?MCF-10A细胞的mTOR免疫沉淀未能诱导IGF-IR和InsR磷酸化。InsR中IGF-IR或Tyr1146的Tyr1131残基中的磷酸化缺陷突变抑制mTOR对IGF-IR/INSR的活化。最后,rictor的过表达促进IGF诱导的细胞增殖。该研究将mTOR鉴定为双特异性激酶,并阐明了mTORC2如何促进IGF-IR/InsR活化。

摘录自:分析与测试百科全书

[关键词]细胞,胰岛素,AOC官方网站,北京世纪奥克

>

下一篇:自然,科学关注:独特的玫瑰

威锋科技